Behandling med Tracleer¹
Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension
Två randomiserade, dubbelblinda, multicenter och placebokontrollerade studier har gjorts på 32 (studien AC-052-351) och 213 (studie AC-052-352, BREATHE-1) patienter med WHO funktionsklass III-IV pulmonell arteriell hypertension (primär pulmonell hypertension eller pulmonell hypertension som är sekundär främst till sclerodermi). Efter 4 veckor med Tracleer 62,5 mg två gånger per dag var underhållsdosen som studerades i dessa prövningar 125 mg två gånger per dag i AC-052-351 och 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag i AC-052-352.
Tracleer lades till patienternas pågående terapi, som kunde bestå av en kombination av antikoagulanter, vasodilatorer (t.ex. kalciumkanalblockerare), urindrivande preparat, syre och digoxin, men inte epoprostenol. Kontrollen bestod av placebo plus den befintliga terapin.
Den primära slutpunkten för var och en av studierna var förändringarna i en 6 minuters gångsträcka vid 12 veckor för den första studien och 16 veckor för den andra studien. I båda studierna resulterade behandlingen med Tracleer i en signifikant förbättring av konditionen. Den placebokorrigerade ökningen i gångsträckan jämfört med utgångsvärdet var 76 meter (p = 0,02; t-test) och 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) vid den primära slutpunkten för varje studie. Skillnaderna mellan de två grupperna 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag var inte statistiskt signifikanta men det fanns en trend i riktning mot förbättrad kondition i gruppen som behandlades med 250 mg två gånger per dag.
Förbättringen av gångsträckan var märkbar efter 4 veckors behandling och var tydlig efter 8 veckors behandling och upprätthölls under upp till 28 veckor vid en dubbelblind behandling i en undergrupp till patientpopulationen.
I en retrospektiv responsanalys baserad på förändringar i gångsträcka, WHO-funktionsklass och dyspné för de 95 patienter som randomiserats till behandling med Tracleer 125 mg två gånger per dag i de placebokontrollerade prövningarna, fann man att vid vecka 8 hade 66 patienter förbättrats, 22 var stabila och 7 hade försämrats. Av de 22 patienter som var stabila vecka 8 hade 6 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrats jämfört med utgångsläget. Av de 7 patienter som försämrats vid vecka 8, hade 3 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrades jämfört med utgångsläget.
Invasiva hemodynamiska parametrar utvärderades endast i den första studien. Behandling med Tracleer ledde till en signifikant ökning av det kardiella indexet, associerat med en signifikant minskning av det pulmonella arteriella trycket, pulmonärt vaskulärt motstånd och medeltryck i höger förmak.
En minskning av symptom för pulmonell arteriell hypertension observerades med Tracleer-behandlingen. Dyspnémätningarna under gångtesterna visade en förbättring hos Tracleer-behandlade patienter. I studien AC-052-352 klassificerades 92% av de 213 patienterna vid studiestarten som WHO funktionsklass III och 8% som klass IV. Behandlingen med Tracleer ledde till en förbättrad WHO-klass för 42,4% av patienterna (placebo 30,4%). Den totala förändringen i WHO-klassificeringen under båda studierna var signifikant bättre bland Tracleerbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. Behandling med Tracleer associerades med en signifikant minskning av den kliniska försämringsfrekvensen jämfört med placebo efter 28 veckor (10,7% respektive 37,1%, p = 0,0015).
I en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebo-kontrollerad studie (AC-052-364; EARLY), fick 185 PAH patienter i WHO funktionsklass II (med en 6-minuters gångsträcka vid baseline på 435 meter) bosentan 62.5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen (n = 93), eller placebo (n = 92) under 6 månader. Inkluderade patienter var naiva avseende PAH-behandling (n = 156) eller stod på en stabil dos sildenafil (n = 29). De två primära endpoints var procentuell förändring från baseline av PVR och förändring från baseline av 6-minuters gångsträcka jämfört med månad 6 för behandlingsgruppen jämfört med placebo. Tabellen nedan beskriver de i protokollet fördefinierade analyserna.
|
PVR (dyn•sec/cm5) |
6-Minuters gångsträcka (m) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
Placebo (n =88) |
Bosentan (n=80) |
Placebo (n=91) |
Bosentan (n=86) |
|
|
Baseline (BL); medelvärde (SD) |
802 (365) |
851 (535) |
431 (92) |
443 (83) |
|
Förändring från BL; medelvärde (SD) |
128 (465) |
-69 (475) |
-8 (79) |
11 (74) |
|
Behandlingseffekt |
-22,6% |
19 |
||
|
95% CL |
-34, -10 |
-4, 42 |
||
|
P-värde |
< 0,0001 |
0,0758 |
||
Behandling med bosentan associerades med en minskning i frekvensen av klinisk försämring, definierad som ett sammansatt mått av symtomatisk progression, sjukhusinläggning pga. PAH och död, jämfört med placebo (proportionell risk reduktion 77%, 95% CI 20%-94%, p = 0.0114). Behandlingseffekten drevs av en förbättring i komponenten symtomatisk progression. En sjukhusinläggning p.g.a. försämring i PAH kunde noteras i bosentangruppen jämfört med 3 sjukhusinläggningar i placebogruppen. Endast en patient dog i vardera behandlingsgruppen under den 6 månader långa dubbelblinda studieperioden, och därför kan ingen slutsats dras gällande överlevnad.
I en prospektiv, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BREATHE-5), fick patienter, med pulmonell arteriell hypertension WHO funktionsklass III och Eisenmenger fysiologi relaterad till kongenital hjärtsjukdom, Tracleer 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor sedan 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor (n = 37) eller placebo (n = 17). Det primära syftet var att visa att Tracleer inte försämrade syresättningen. Efter 16 veckor ökade syremättnaden i den bosentan behandlade gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) jämfört med placebogruppen, vilket visar att bosentan inte försämrade syresättningen. Den genomsnittliga pulmonella vaskulära resistansen sänktes signifikant i den bosentan behandlade gruppen (en övervägande effekt observerades i den subgrupp av patienter som hade en bidirektionell intrakardiell shunt). Efter 16 veckor var den placebokorrigerade ökningen av 6 minuters gångsträcka 53 meter (p = 0,0079), vilket återspeglar en förbättring av ansträngningskapaciteten.
En öppen, icke-jämförande studie (AC-052-362; BREATHE 4) genomfördes på 16 patienter med PAH, WHO klass III, relaterad till HIV infektion. Patienterna behandlades med Tracleer 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor. Efter 16 veckors behandling visades signifikanta förbättringar i ansträngningskapacitet: i genomsnitt ökade 6-minuters-gångsträckan med +91,4 meter, från 332,6 meter i genomsnitt vid studiestart (p<0.001).
Ingen formell slutsats kan dras gällande bosentans påverkan på antiretrovirala mediciners effekt (se även avsnitt 4.4).
Det finns inga studier med syfte att visa fördelaktig effekt på överlevnad vid behandling med Tracleer. Emellertid har långtidsregistrering av vitalstatus gjorts hos alla 235 patienter som behandlats med bosentan i de två pivotala, placebo-kontrollerade studierna (AC-052-351 och AC-052-352) och/eller dessas två okontrollerade, öppna förlängningsstudier. I medel var tiden för bosentanexponering 1,9 ± 0,7 år; [min: 0,1; max: 3,3 år] och patienterna observerades i medel 2,0 ± 0,6 år. Majoriteten av patienterna hade diagnosen PPH (72 %) och befann sig i WHO funktionsklass III (84 %). För hela denna population var Kaplan-Meier uppskattningen avseende överlevnad 93 % och 84 %, ett respektive två år efter start av behandling med Tracleer. I subgruppen av patienter med PAH sekundärt till systemisk skleros var uppskattningen av överlevnad lägre. Denna uppskattning skulle kunna vara påverkad av initiering av epoprostenolbehandling hos 43 av 235 patienter.
Studie utförd på barn med pulmonell arteriell hypertension
En studie har utförts på barn med pulmonell arteriell hypertension. Tracleer har utvärderats i en öppen, icke-kontrollerad studie på 19 pediatriska patienter med pulmonell arteriell hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: 10 patienter med primär pulmonell hypertension och 9 patienter med pulmonell arteriell hypertension i samband med kongenital hjärtsjukdom). Denna studie var primärt designad som en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2). Patienterna fördelades lika i tre grupper, och doserades baserat på kroppsvikt (se avsnitt 4.2) under 12 veckor. Hälften av patienterna i respektive grupp behandlades redan med intravenös epoprostenol och epoprostenoldosen behölls konstant under hela studietiden. Åldersintervallet var 3-15 år. Patienterna hade WHO funktionsstatus klass II (N=15 patienter, 79%) eller klass III (N=4 patienter, 21%) vid baseline.
Hemodynamik mättes hos 17 patienter. Medelökningen från baseline i cardiac index var 0,5 l/min/m2, medeltrycket i arteria pulmonalis minskade med 8 mm Hg och den pulmonella vaskulära resistensen minskade med i medeltal 389 dyn·sec·cm-5. Dessa hemodynamiska förbättringar var likartade med eller utan samtidig administrering av epoprostenol. Förändringarna i ansträngningsrelaterade testparametrar under vecka 12 jämfört med baseline var mycket varierande och ingen var signifikant.
Kombination med epoprostenol
Kombinationen av Tracleer och epoprostenol har studerats i två studier: AC-052-355 (BREATHE-2) och AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var en multicenter, randomiserad, dubbel-blind, parallell-grupps studie av Tracleer jämfört med placebo hos 33 patienter med uttalad pulmonell arteriell hypertension som samtidigt erhöll epoprostenol behandling. AC-052-356 var öppen och icke-kontrollerad; 10 av de 19 pediatriska patienterna behandlades samtidigt med Tracleer och epoprostenol under 12-veckors studien. Säkerhetsprofilen av kombinationen var ej skild från den som kan förväntas vid behandling med varje enskild komponent och kombinationsterapin var vältolererad hos barn och vuxna. Den kliniska fördelen med kombination har ej visats.
Systemisk skleros med digitala sår
Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier har utförts på 122 (studie AC-052-401 , RAPIDS-1) och 190 (studie AC-052-331, RAPIDS-2) vuxna patienter med systemisk skleros och digitala sår (antingen pågående digitala sår eller en anamnes med digitala sår under det senaste året). I studie AC-052-331, skulle patienterna ha minst ett nyligen tillkommet digitalt sår, och genomgående i de två studierna hade 85% av patienterna pågående digitala sår vid baseline. Efter 4 veckor med Tracleer 62,5 mg två gånger dagligen, var underhållsdosen som studerades i dessa båda studier 125 mg två gånger dagligen. Längden på den dubbelblinda behandlingen var 16 veckor i studie AC-052-401, och 24 veckor i sudie AC-052-331.
Bakgrundsbehandling för systemisk skleros och digitala sår var tillåten om denna förblev oförändrad från minst en månad före starten av behandlingen och under den dubbelblinda studieperioden.
Antalet nya digitala sår från baseline till slutet av studien var en primär endpoint i båda studierna. Behandling med Tracleer gav färre nya digitala sår under behandlingstiden jämfört med placebo. I studie AC-052-401, under 16 veckor med dubbelblind behandling, utvecklade patienterna i bosentangruppen 1,4 nya digitala sår i medeltal jämfört med 2,7 nya digitala sår i placebogruppen (p=0,0042). I studie AC-052-331, under 24 veckor med dubbelblind behandling, var motsvarande siffror 1,9 jämfört med 2,7 nya digitala sår, i respektive grupp (p=0,0351). I båda studierna, hade patienter som stod på bosentan mindre sannolikhet att utveckla multipla nya digitala sår under studien, och det tog längre tid att utveckla varje nytt efterföljande digitalt sår än för de som stod på placebo. Effekten av bosentan på minskningen av antalet nya digitala sår var mer uttalad hos patienter med multipla digitala sår.
Ingen effekt av bosentan på tiden till läkning av digitala sår sågs i någon av studierna.
1. Tracleer produktresumé 2011
